Nhờ tập ấm của ông nội, Trịnh Duy Đại thăng tiến khá nhanh, làm chức Thương thư Bộ Hộ thời Lê Tương Dực, rồi được thăng làm Văn quận công.

Tháng 4 năm 1516, em ông là Trịnh Duy Sản giết Lê Tương Dực và họp tông thất và đại thần bàn bạc lập vua mới. Duy Sản định lập con của Mục Ý vương Lê Doanh là Lê Quang Trị năm đó lên 8 tuổi làm vua, nhưng một đại thần khác là Vũ Tá hầu Phùng Mại không ủng hộ. Do đó Duy Sản lập anh họ của Quang Trị, tức con của Cẩm Giang vương Sùng là Lê Y làm vua, tức là Lê Chiêu Tông.

Tuy nhiên, Trịnh Duy Đại và Tường quận công Phùng Dĩnh không đồng tình lập Lê Y mà vẫn muốn lập Lê Quang Trị. Phùng Dĩnh sai lực sĩ giết Phùng Mại ở nhà nghị sự và lập Quang Trị làm vua. Quang Trị vừa lên ngôi được 3 ngày, chưa kịp đổi niên hiệu mới, thì Trịnh Duy Đại rước vào Tây Kinh (Thanh Hóa)[2].

Ít lâu sau, Trịnh Duy Sản và số đông các đại thần tránh thế mạnh của quân khởi nghĩa Trần Cảo, cũng đưa Chiêu Tông vào Tây Kinh. Cuối tháng 5 năm 1516, Trịnh Duy Đại thế yếu muốn trở về theo Chiêu Tông bèn giết chết Quang Trị cùng hai người em.